系统性红斑狼疮 |
| 系统性红斑狼疮（systemic
lupus erythematosus，SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性的炎症性结缔组织病近年来随着对此病认识的提高,更由于免疫检查测技术的不断改进，早期、轻型和不典型的病例日见增多，有些重症病人除弥漫性增生性肾小球肾炎外，有时亦可自行缓解。有些病人呈"一过性"发作,经过数月的短暂病程后可完全消失。近年来中西结合的治疗，糖皮质激素和免疫抑制剂的合理应用，使本病的预后有较大改善。 |
| [流行病学调查] |
| 本病广泛分布于世界各地，其确切发病率尚不清楚，各国家地区报告的发病率各不相同，我国黄铭新等（1985）对上海市纺织职工3.2万人的调查，患病率为70.41/10万；许德清等（1992）对广州邮电职工及桂城镇2.6万人的调查，患病率为30.13/10万。SLE的年发病率随地区、种族、性别、年龄而有差异。性别方面，女性显然较男性为多，育龄年龄男女之比约为1：8-9,老年人与幼儿男女比约为1：2-3发病年龄以青壮年为多，尤为20-40岁发病者约占半数。发病年龄越小，其亲属患病机会越大。 |
| [病因和发病机制] |
| 本病病因至今尚未肯定，大量研究显示遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素与本病的发病有关。 |
| （一）遗传 |
| 自1959年以来，已建立了多种狼疮鼠的模型，目前研究较为广泛的狼疮鼠模型有5种，即NZB/B1，NZB/NZWF1，NZB/SWR-F1,MRL/lpr及BXSB。研究表明，遗传因素在狼疮鼠发病中起决定性作用，并涉及多种基因。这种遗传背景上的差异，导致它们各自在免疫学异常和临床表现上均有一定区别。人类家系调查的结论认为本病是一种多基因遗传背景的疾病,对位于第6染色体上的HAL。I类、Ⅱ类和Ⅲ类基因以及非HLA基因如T细胞受体基因已进行了深入的研究.目前认为HALⅡ类基因较Ⅰ类基因与SLE的相关性更为明显.遗传方面的危险因素列于表22-3。 |
| HLA与SLE相关的分子基础正在研究之中，初步结果显示一些HLA-Ⅱ类基因位点所共有的特定序列（指基因所编码的氨基酸序列与SLE病人中许多自身抗体的产生有关，即不同的HLA等位基因位点中的"共有表位"决定某种自身抗体的产生，因此带有"共有表位"的不同等位基因可产生相同的自身抗体。如核苷酸序列分析表明抗dsDNA抗体与DQB1*0201，*0602和*0302相关,其共有表位为DQβ链第14位的甲硫氨酸和26位的亮氨酸；抗Ro/ssA与DQA1*0501，*0101，*0104，*0402相关，其共有表位为DQα-1链第34位的谷氨酸；抗La/ssB抗体与DQB1*0201，*0601，*0604和0302相关，其DQβ第26位上为亮氨酸；抗磷脂抗与DQβ1*0301，*0302和0602相关，其分子的第三个超变区中第71位-77位氨基酸序列为苏-精-丙-谷-亮-天冬-苏氨酸，第30位为酪氨酸,第38位为丙氨酸。由于特定的自身抗体常与相应的临床表现即临床亚型相关，因此HLA基因在"塑造"自身抗体谱的同时也"塑造"了SLE的临床亚型。 |
| HLA的补体基因、TNFα基因、热休克蛋白基因、TCRβ链基因、免疫球蛋白重链（Gm）和轻链（Km）的同种异型和近年来报道的影响细胞凋亡的基因等也与SLE的发病有关,这些方面的研究尚在进行之中。总之,SLE是一种多基因遗传性疾病。SLE的遗传至少需要4个基因的参与,每一个基因可能影响免疫调节、蛋白降解、多肽的转运、免疫反应、补体、网状内皮系统、免疫球蛋白、细胞凋亡和性激素等一方面或若干方面，这些不同的基因缺陷的共同作用，导致明显的特异反应，产生各种病理过程和不同的临床表现。 |
| （二）内分泌因素 |
| 1.雌激素及其代谢异常 在SLE患者中，育龄期女性的患病率比同龄男性高9-15倍,而青春期前和绝经期后的女性患病率仅略高于男性，这与育龄期女性雌激素/雄激素比值显著增高有关。实验表明雌激素能增加抗dsDNA抗体并使IgM型转化为IgG型。它还能降低巨噬细胞的吞噬功能，影响免疫复合物的消除，并可诱导Ro/ssA和La/ssB在角质形成细胞膜上的表达增强。Lahita的研究显示，雌二醇的代谢产物16α-羟雌酮在SLE患者中显著增高，在SLE的发病中，它较雌二醇有更为重要的作用。 |
| 2.雌激素受体（estrogen
receptor, ER） 现证实在胸腺组织和非胸腺淋巴样组织、骨髓组织、巨噬一巨红细胞系统内分泌系和中枢神经系统以及具有免疫调节功能的下丘脑腹侧核上均具有丰富的ER。ER携有独特型组织分化型抗原,并拥有两个重要的结合部即配基结合部和核受体结合部。当前者与雌激素结合后，可使后者与核受体的结合力增强。已有确切材料证实,健康人血清中存在ER的自身抗体但由于独特型组织分化型抗原性不强，所产生的ER抗体水平不高。若配基结合部结合了异常的雌激素代谢产物如16α-羟雌酮或结合了在病毒等感染因子诱导下所产生的模拟雌激素抗原构型的抗独特型抗体,引起ER,也包括ER独特型组织分化型抗原构型的改变此时抗原性大为增强，免疫反应调节网络失衡，由于交叉作用，在产生大量ER抗体的同时也产生了原来结合于核受体的抗原，如DNA、核糖核蛋白、核膜和核基质的非组蛋白及碱性核蛋白等抗体。作者曾对SLE患者外周血淋巴细胞上的ER容量作了定量测定，发现其ER容量于活动期患者高于静止期患者。 |
| 3.泌乳素 由198个氨基酸组成的PRL在很大程度上属生殖类激素。基础免疫学研究显示胸腺、骨髓、脾、淋巴结及外周血单个核细胞表达泌乳素及沁乳素受体。临床观察发现男性和女性妊娠期SLE患者血清PRL基础水平增高，升高的PRL水平与ANA滴度和临床疾病活动指标呈正相关。用SLE患者的外周血单个核细胞培养，发现在无致裂原刺激时,共PRL分泌量显著高于正常对照组。高泌乳素血症在SLE中的①改变外周血T淋巴细胞亚群间的平衡，CD4/CD8细胞比值增高；②刺激淋巴细胞产生免疫球蛋白和自身抗体；作用可能有：③使PRL/PRL-R相互作用失衡。④PRL的浓度改变影响着Th2细胞的细胞因子产生，这些因子刺激淋巴细胞增殖和分化，导致自身免疫过程加重。 |
| （三）感染 |
| 病毒,近年来引起关注的逆转录病毒被认为是SLE的可能病因。已发现SLE小鼠和病人体内存在多种抗逆转录病毒抗体。SLE易感鼠能够自发产生抗逆转录病毒gp70糖蛋白抗体，形成gp70-抗gp70免疫复合物，参与SLE肾炎的发生。近报告SLE患者抗HIVP24gag（HIV人类免疫缺陷病毒），蛋白抗体阳性率为36%，且抗Sm抗体能够与HIVP24gag抗原起反应。此外，在多种品系的狼疮鼠中发现有内源性逆转录病毒的序列和高度表达，而正常小鼠不表达。于人类SLE中，内源性逆转录病毒的序列的研究不定期处于初期阶段，已有报道用原位杂交方法检测了SLE病人外周血细胞中HIV-1相关的mRNA序列。作者对47例SLE测定血清干扰素结果72.3%增高，属α型，含酸稳定和酸不稳定两种，干扰素的浓度与病情活动相平行。已知α型干扰素是白细胞受病毒，多核苷酸或细菌脂多醣等刺激后产生的,此是否间接提示有病毒感染的可能。 |
| 亦有人认为SLE的发病与结核或链球菌感染有关。 |
| 有几种机制可以解释感染因子和自身免疫之间关系：①感染因诱导或改变了宿主抗原如抗独特型抗原的形成,②分子模拟学说。这是指外源性抗原表位与自身抗原表位可有交叉反应。③多克隆激活和旁路免疫刺激。多种感染因子可以导致大量淋巴细胞活化,细菌性超抗原可激活表达特定TcRBβ的T细胞而产生大量的细胞因子,从而引发SLE的活动。④内源性逆转录病毒序列插入Fas基因，导致淋巴细胞凋亡异常而介导自身免疫反应。 |
| （四）物理因素 |
| 紫外线照射可诱发皮损或使原有皮损加剧，并能使某些局限性盘状红斑狼疮发展为系统型。SLE病人于紫外线照射后系统性症状也可加重。光敏主要是由波长为290~320nm的UVB所致。紫外线于红斑狼疮发病机制中的作用有： |
1.自身抗原调变 已报导紫外线可使DNA形成抗原性强的胸腺嘧啶二聚体，刺激产生相应抗体或使DNA性态不稳定发生基因突变导
致SLE发病。UVB可将自身抗原如Ro/ss-A和La/ss-B从表皮角质形成细胞内正常位置，位移至细胞表面。UVB还可诱导角质形成细胞凋亡凋亡小体中含有自身抗原成份。 |
| 2.影响免疫调节细胞功能和免疫介质释放：已证实紫外线有影响巨噬细胞处理抗原的能力和影响T抑制细胞的活化,在有遗传素质的SLE病人中可引起IL-1、TNF-α，前列腺素E、蛋白质分解酶、氧自由基和组胺等释放。 |
| （五）药物 |
| 药物性狼疮是指因服用了某种药物后所致的狼疮。引起药物性狼疮的药物按化学结构分可分成4类：①芳香胺类：普鲁卡因酰胺磺胺嘧啶和β受体阻断剂等。②肼类：肼苯哒嗪和异烟肼等。③巯基化合物：巯甲丙脯酸、青霉胺和甲状腺药物等。④苯类：抗惊厥药物等。药源性红斑狼疮的发病机制仍不清楚。在药源性狼疮中DR4频率增高，女与男之比为4：1，表明本病与遗传素质有关。有些研究显示核蛋白与某些药物结合后,其抗原性大大增强，如普鲁卡因酰胺和肼苯哒嗪可使组蛋白核小体上的DNA构型从βDNA转化成ZDNA,从而具有更强的免疫原性。亦有些报道认为某些药物具有阻断C3活化特殊通道的作用,从而阻抑网状内皮系统吞噬免疫复合物，并相应增加免疫复合物在组织上的沉积和器官损伤。此外，药物性狼疮不定期与药物乙酰化水平和剂量有关，实验观察发现，在慢乙酰化基因控制下的"慢乙酰化"病人，由于药物的乙酰化作用慢，则易产生狼疮样症状和抗核抗体，而在快乙酰化基因控制下的"快乙酰化"病人，药物被迅速乙酰化所以可无狼疮样症状和不产生抗核抗体，但若大剂量用药，也有可能发生狼疮样症状和出现抗核抗体.总之，药物性狼疮的发病机制也许是多元化的。 |
| （六）免疫异常 |
| 一个具有LE遗传素质的人，在上述各种因素的作用下，使机体正常的正身免疫耐受机制破坏，发生多种免疫异常： |
| 1.B细胞功能亢进 B细胞过度增值、自发产生多克隆免疫球蛋白求和多种自身抗体是SLE的特点。对人类SLE和狼疮鼠自身抗体的研究,显示其重链和轻链的可变区之氨基酸及核苷酸序列与正常者无显著差异,说明其自身抗体来自正常的Ig系基因。B细胞功能亢进与多种因素有关，特别是与T细胞的功能有关。 |
| 2.T细胞失平衡 ①循环性T淋巴细胞减少。T抑制细胞（CD+8）和辅助细胞（CD+4）均减少。②抗淋巴细胞抗体存在。抗T淋巴细胞抗体与淋巴细胞结合后通过补体依赖性细胞毒作用或抗体依赖性细胞毒作用破坏淋巴细胞.③T抑制细胞功能下降。这可能是T辅助细胞活性增高及B细胞功能增高的原因之一。④辅助性T细胞活性增高。人类Th细胞可分为2型：Th1和Th2。Th1型细胞主要分泌IL-2，IFN-α和TNF-β，直接发挥细胞免疫效应功能；Th2型细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，通过B细胞，辅助其抗体产生而发挥效应功能。Hagiwava等发现人类SLE中Th2型细胞占优势。⑤T细胞对抗原有丝分裂原刺激的增生反应受损。 |
| T细胞的原发异常与B细胞的活化及自身抗体的产生有关联。原发性T细胞异常不仅造成细胞因子表达失衡、细胞内信号失衡，而且从基因表达水平上诱导自身免疫反应。 |
| 3.细胞因子表达异常 目前比较明确的与SLE发病有关的细胞因子主要是由单核巨噬细胞分泌的IL-1和Th2细胞分泌的IL-4IL-6和IL-10。 |
| （1）IL-1可使SLE的B细胞增殖，介导B细胞自发地产生IgG，IgG可形成免疫复合物引起组织损伤。MRL/Ipr小鼠肾巨噬细胞中含有很多IL-1mRNA，体外培养可产生大量IL-1。IL-1还可诱导粘附分子增多,使巨噬细胞浸润更加明显。另外IL-1还可诱导IL-6、IL-8、TNFα等炎性因子产生，这些因素与狼疮性肾炎有关。IL-1活性还与光敏感有关，皮肤暴露紫外线后，角质形成细胞可释放IL-1、IL-1又可刺激GMCSF、IL-6和IL-8的产生，它们一起可促发局部炎症反应。 |
| （2）IL-2主要由CD+4T细胞产生，是T细胞的生长因子,大约50%活动性SLE患者血清中IL-2含量增高。几乎所有SLE患者血清中有高水平的SIL-2R，且活动期比缓解期高，肾炎组比无肾炎组高。 |
| （3）IL-4。SLE患者PBMC的培养上清液中所含IL-4增高，而在培养SLE的B细胞时加入重组IL-4可促进其产生IgG。 |
| （4）IL-6：SLE患者血清中IL-6增高，活动性SLE患者PBMC中IL-6mRNA表达亦增高。SLE患者中枢神经系统受累的脑脊液及受累肾脏中也可检测到IL-6。体外培养SLE的PBMC加入外源性IL-6可促进其产生IgG，而加入中和性IL-6抗体则可部分抑制之。 |
| （5）IL-10。给NZB/WF1小鼠IL-10，则其SLE病情恶化，IL-6、TNF-α受抑制，IgG抗DNA抗体生成增多，肾炎加重。如加用IL-10抗体，则肾炎变轻、生存期变长。在SLE活动期，IL-10水平升高，IgG生成增多，补体反相下降。这些均提示IL-10在B细胞异常活化中起重要作用。这些细胞因子网络动态平衡失调，引起异常的免疫应答，同时亦参与局部的致病作用。 |
| 4.淋巴细胞凋亡异常 有资料表明，从SLE病人外周血分离的淋巴细胞其凋亡细胞数增加，且凋亡细胞与正常细胞的比例与SLE活动性呈正比。凋亡的淋巴细胞导致大量核小体释放。核小体在抗核抗体的产生中具有重要意义,它的DNA一组蛋白复合物在细胞凋亡过程中发生DNA片段化、磷酸化、乙酰化和甲基化等修饰，这些微小的蛋白修饰已被证实为暴露的隐蔽抗原决定簇,可使自身反应性辅助性T细胞的免疫耐受解除而增生，分泌细胞因子，引起B细胞增生，产生抗DNA，抗组蛋白抗体等众多自身抗体。 |
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