血清阴性脊柱关节病 |
| 概述 |
| 血清阴性脊柱关节病（Spondylarthropathy,SpA）是一组以关节病为主，多系统受累的免疫性疾病。70年代初，Wright和Moll将血清类风湿因子（rheumatoid factor,RF）阴性的关节炎统称为血清阴性关节炎，因该组疾病易并发脊柱炎,故又称血清阴性脊柱关节病。目前认为，该组疾病包括：强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）、赖特综合征（Reiter Syndrom RS）,银屑病关节炎（psoriatic
arthritis,PsA）、反应性关节炎（reactive arthritis,ReA）、炎性肠病关节炎、幼年发病的脊柱关节病和一组分类不定的所谓"未分化脊柱关节病",也有学者将Whipple病和白塞病纳入SpA范围。该组疾病有以下共同特点：①有家族聚集倾向；②与HLA-B27基因有不同程度的相;；③在临床表现上有很多共同之处和重叠;④外周关节炎常为病程 中突出表现；⑤类风湿因子阴性（准确地说,类风湿因子阳性率与正常人相似）；⑥无类风湿皮下结节；⑦有不同程度的骶髂关节炎；⑧病理变化以肌腱端周围和韧带附着于骨的部位为主（附着端炎），也可发生在眼、主动脉瓣、肺实质和皮肤,不同于以滑膜 病变为主的类风湿性关节炎。 |
| 发病机制 |
| 尚不明了。目前研究认为，环境因素与遗传特性（易感性）是导致发病的两个重要因素。研究发现,血清阴性脊柱关节病与HLA-B27有密切关联，AS患者中HLA-B27阳性率高达90%~95%，赖特综合征或反应性关节炎为60%~80%，银屑病关节炎为50%,而正常人群中HLA-B27阳性率仅为4%~8%。在HLA-B27阳性的AS患者一级亲属中,有10%-27%HLA-B27阳性的成年人患AS，因此认为HLA-B27与SpA密切相关。以前认为HLA-B27可能是易感基因，也呆能是与其他致病基因连锁不平衡而在SpA患者中阳性率增高,但近年在HLA-B27转基因大鼠研究中发现，大鼠在接受了HLA-B27基因后所表现的脊柱关节 病以及全身表现与人类SpA酷似，这更支持HLA-B27与SpA的直执着相关。但在HLA-B27阳性患者中，仅有2%发生SpA,而在AS患者中，亦有10%的患者为HLA-B27阴性，因此认为HLA-B27并非直接致病基因，而是这组疾病的易感基因。感染是血清阴性脊柱关节病发病的另一重要因素。肠道和泌尿道感染后引起的赖特综合征。福氏志贺痢疾杆菌、沙门菌属、耶而森菌和幽门螺杆菌感染引起的反应性关节炎,以及肠道肺炎克雷白杆菌感染与AS相关都支持这一观点。国内研究发现，肺炎克雷白杆菌表现固氮酶第188~193位的6个氨基酸多肽结构与HLA-B27超变区第72-77位6个氨基酸多肽结构相同，提示微生物表达的抗原与B27抗原相似，微生物抗原被视为异物引起剧裂免疫反应,但同时与自身组 织交叉反应引起发病。这一学说称为"分子模拟机制"。其他一些学说认为HLA-B27可能是病原体抗原的受体,与抗原结合后呈递给T细胞而导致发病。另外T细胞受体基因也有可能参与致病过程。 |
| 临床表现及实验室、X线表现 |
血清阴性脊柱关节病的共同特点为侵犯脊柱、外周关节和关节周围结构，常伴有特征性关节外表现。 |
| （一）强直性脊柱炎（AS） |
| 男性发病明显高于女性，发病高峰年龄为20-30岁，40岁以后及8岁以下发病者少见。国内患病率为0.3%，本病发病缓慢，开始感到腰背部或腰骶部不适或疼痛，有时可放射至髂嵴或大腿后侧,疼痛可因咳嗽、喷嚏或其他牵扯腰背的动作而加重。清晨或久坐、久站后腰背部疼痛加重并伴僵硬感，活动后疼痛及僵硬可缓解，数月或数年后可出现胸或颈椎疼痛,进行性脊柱运动受限甚至畸形。半数左右的患者以外周关节为首发症状，几乎绝大部分患者在病程中均出现外周关节症状,以髋、膝、踝和肩关节居多。髋关节受累高达66%，出现髋部疼痛，活动障碍有时患者主诉为腹股沟处疼痛,其中三分之一患者发展为关节强直。肌腱韧带骨创附着点炎症为AS特征性改变。胸肋关节、柄、胸联合等部位附着点炎症可导致胸痛、呼吸受限；跟腱、足弓附着点炎症可导致站立、行走时疼痛。患者全身症状一般较轻,少数有低热、疲劳和体重下降虹膜炎或虹膜睫状体炎见于四分之一的患者 部分可先于AS关节症状出现；其他全身改变包括主动脉瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全心脏扩大、房室传导阻滞和束枝传导阻滞见于3.5%-10%患者。肺部改变为：双肺上部纤维化、囊状变，甚至空洞形成；四分这一患者有慢性中耳炎改变慢性进行性马尾综合征为强直性脊柱炎后期罕见而重要的并发症,表现为尿道、肛门括约肌功能不全，大腿或臀部痛觉消失，逐渐发展为尿、便失禁、阳痿，共发生原因未明。肾脏损害少见，主要为IgA肾病和肾淀粉样变。 |
| 早期强直性脊柱炎体征不多，可有骶髂关节、髂嵴、耻骨联合等部位以及肌腱、韧带附着点压痛。有周围关节或关节外表现者可有相应的体征。随着疾病的发展可见明显疹柱关节活动障碍甚至畸形，"4"字试验、骶髂关节压迫试验、髂嵴推压试验、骨盆侧压试验阳性提示骶髂关节炎。枕墙中期>0cm，胸廓活动度<2.5cm以及Schober试验<4cm分别提示颈、胸、腰、椎活动度减低。 |
| 活动期患者血沈增快，血清C反应蛋白增高RF阴性，HAL-B27阳性率大于90%，近半数血清抗肺炎克雷白杆菌抗体水平增高。X线骶髂关节摄片具有特征性，表现为关节边缘模糊、骨质糜烂、骨硬化、关节间隙变窄及关节融合等，脊柱X线早期有椎体方形变，椎小关节模糊和轻度椎旁韧带钙化，晚期椎间盘钙化，纤维环及前后韧带钙化、骨化，并有骨桥形成形成"竹节样改变"。 |
| 儿童强直性脊柱炎（juvenile ankylosing spondylitis，JAS）临床特点：8岁至16岁间发病，以外周关节（尤期是膝、 髋关节）以及附着端炎为主要表现，足根、足弓受累常见。全身症状，如发热,较成年人发病多见。中轴关节表现不明显,X现骶髂关节炎常在发病数年后才出现，故X线检查意义有限。HLA-B27阳性对JAS诊断价值远大于成人AS。 |
| 女性强直性脊柱炎：发病较晚，外周关节，尤其是膝关节受累多于男性，耻骨炎多见，脊柱受累少，疾病预后好。 |
| HLA-B27阴性强直性脊柱炎：发病年龄较大，急性虹膜炎不如HLA-B27阳性者多见,但伴发银屑病、溃疡生结肠炎和克隆病者较多。一般病情较轻，少有家族聚集性。 |
| （二）赖特综合症（Reiter
syndrom） |
| 消化道或泌尿道感染3-30天后出现关节炎、非淋球菌性尿道炎及结膜炎为赖特综合征三联症,亦称完全型赖特综合征只有初始感染（尿道炎、宫颈炎或痢疾）和随后发生的关节炎，而无无菌性尿道炎结膜炎者为不完全型赖特综合征。在前驱感染后 3-30天，多数在2周内发病,首发症状以尿道炎居多,其次为结膜炎和关节炎。全身症状有发热、体重骤减、衰弱和大汗。关节症状出现在初发感染2-4周后，为非对称性多关节或少关节炎，轻重不等,主要累及膝、髋、踝等负重关节,还可累及肩、肘、跖、掌、骶髂关节。由于发作活动期和消退期间隔进行,给人以"游走性"的印象。关节炎一般持续1-3个月,个别病例长达半年以上或可迁延不愈,最后演变为慢性关节炎。肌腱附着点病变和腊肠指（趾）是较为特异的征象还可有背部、足底、足跟、胸壁和下肢软组织刺痛。90%病例可出现非特异性泌尿生殖系炎症的症状和体征,表现为尿频尿通、排尿困难、尿道分泌粘液或脓性分泌物，男性常并发前列腺炎、副睾炎、出血性膀胱炎等；女性偶可有阴道炎、宫颈炎或输卵管炎。三分之二病例可出现轻重不等 的双侧结膜炎，约于1-4周内缓解。少数病例可出现解膜炎、巩膜炎、虹膜睫状体炎、视网膜炎。25%病例出现皮损，最常见于足底和手掌。皮疹开始呈棕色斑，迅速转为小丘疹,继而发展为脓疱疹，破溃后其中含角化质,常在其他症状出现几周内发生,持结 3-4周。其他临床表现-尚有无痛性口腔内发生，持续3~4周。其他临床表现尚有无痛性口腔浅表性溃疡漩涡状龟头炎、心脏、神经系统和肺部受累。 |
| 实验室检查可见血沉增快，C反应蛋白及外周血白细胞增高、类风湿因子及抗核抗体阴性。60%-80%患者HLA-B27阳性尿道分泌物检查见大量白细胞、常出现脓尿或伴血尿，但培养为无菌或非致病菌。X线检查早期无异常改变，随着病程进展常见关节 附近骨质疏松，关节腔变窄和侵蚀性改变。病程长者可有骶髂关节炎和脊柱韧带骨赘的X线表现。骨膜反应,足跟骨刺等附着端病变常被认为是Reiter综合征X线特征 |
（三）银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA） |
| 银屑病关节炎见于5%皮肤银屑病患者。发病高峰年龄约40岁。多数缓慢发病，约三分之一患者可起病较急，伴发热等全身症状。大部分患者关节症状在银屑病发病5-10年后出现。亦有三分之一患者先于银屑病或与银屑病同时出现关节症状的轻重与银屑病皮损的活动性相一致。目前将银屑病关节炎分为五类，各类型之间可互相转化。 |
| 1、非对称性关节炎 此型最常见，见于50%-70%患者中，以手、足的远端或近端指（趾）间关节及跖趾关节多见,膝、髂踝和腔关节亦可受累。由于伴发腱鞘炎症，受累的指点或趾可呈典型的"腊肠指（趾）"。此型中皮损可很轻，甚至缺如。 |
| 2、远端指间节关炎 此型为典型的银屑病关节炎。约占5%-10%,常伴有指甲凹陷、指甲松脱、甲下过过角化、白甲症及甲周红肿。 |
| 3、以称性多关节炎 占15%。有些临床上与类风关较难鉴别，但受侵犯的关节不及类风关广泛，畸形程度亦比类风关轻类风湿类子常阴性，类风湿结节罕见。 |
| 4、银屑病脊柱炎 见于20%银屑病关节炎患者。可出现骶髂关节炎、韧带骨赘。韧带骨赘可发生在无骶髂关节炎者并可累及脊柱的任何部分 |
| 5、残毁性关节炎（arthritis mutilans）见于5%患者中，出现手、足、脊柱侵蚀性、破坏性多关节炎，引起关节畸形和致残。 |
| 银屑病关节炎大多伴有银屑病皮损和指（趾）甲病变。三分之一患者伴炎症性眼病，如：结膜炎、虹膜炎等。少数患者可并发类风湿性关节炎级强直性脊柱炎。实验室检查类风湿因子阴性，少数患者类风湿因子阳性须注意是否并发类风湿性关节炎病情活动时血沉增快，免疫球蛋白以及血尿酸增高。银屑病脊柱炎患者中50%HLA-B27阳性。 |
| X线检查与类风湿性关节炎相似，但远端指（趾）间关节最易受累,骨质破坏严重者,指（趾）骨末节远端可有骨质溶银,使之变细、变灰尖。形成"铅笔头"样。末节指（趾）骨近侧端有侵蚀外，骨质增生、膨大，呈帽沿样，伴随着近端指骨变细形成"铅笔帽"样畸形。脊柱受累时，两邻近椎体中部之间的韧带骨化，形成骨桥，对称分布。骶髂关节炎早期为单侧或非对称，晚期可发展为双侧融合。 |
| （四）炎性肠病关节炎 |
| 在溃疡性结肠炎和克隆病（Crohn's disease）等炎性肠病中，有15%-25%可伴有外周关节炎,以女性居多。关节病变常为单关节或少关节，非对称性、游走性，以下肢多发，三分之二患者有膝关节受累，半数累及踝关节。关节炎活动常和肠病活动一致,一般持结二个月,缓银后不遗留关节畸形。大约5%-10%的患者呈慢性经过，持结一年以上。腊肠指（趾）跟腱炎和跖底筋膜炎均可见。骶髂关节炎和脊柱炎发病隐袭，可表现为腰背、臀、胸或颈部疼痛。腰和颈部运动受限及扩胸度减少。近四分之一患者可伴有皮肤结节红斑、网状青斑、血栓性静脉炎和小腿溃疡。 3%-11%患者可伴发虹膜睫状体炎X线检查受累关节可见明显异常,慢性病例可见关节糜烂及关节间隙狭窄骶髂关节及脊柱受累者可见与强直性脊柱炎相似的X线表现。 |
| Whipple病为一多系统疾病，其突出表现为脂肪泻、明显消瘦、发热、关节痛、浆膜炎、淋巴结疼痛、贫血、白细胞增多和血小板增多。多见于中年白人男性。该病患者大多有关节症状，且可比其他症状早出现10年以上。最常受累的关节炎膝和踝其他少见的关节依次为掌指、髋、肩、肘及跖趾关节。关节炎仅持续1-3周,消退后不遗留后遗症。骶髂关节炎和脊柱炎的发生率分别占20%和5%。 |
| （五）反应性关节炎（reactive
arthritis） |
| 大约1%-3%的肠道或泌尿生殖系统感染的患者发生反应性关节炎，一般在前驱感染1-2周后发病。典型表现为非对称性少关节炎，以膝、踝和跖趾等下肢关节多见。腊肠指（趾）、跟腱炎、跖底筋膜炎及足跟痛常见。 脊柱及骶髂关节受累者可有腰背痛。关节炎呈自限性，一般3-5个月消退，个别长达1年,转为慢性者少见。实验室检查可见白细胞增高、血沉增快C反应蛋白增高、血清类风湿因子阴性，X线检查28%患者可有骶髂关节炎表现。 |
| 诊断及鉴别诊断 |
| 诊断：以前采用的脊柱关节病诊断标准较为严格，使较多早期患者排除在外。90年代以来，重新制订的ESSG及Amor标准更为宽松，有利于早期或不典型患者的诊断，见天22-5。强直性脊柱炎诊断标准见表22-6、22-7。 |
| HLA-B27检测对诊断的意义：尽管SpA与HLA-B27基因密切相关，但是应该客观地评价HLA-B27基因对SpA诊断的价值,研究发现，在SpA患者中，HLA-B27（+）者发病较早， 更容易出现骶髂关节炎、脊柱炎、急性前葡萄膜炎，临床症状也较为严得。相反，HLA-B27（-）者,更多地表现为周围关节炎、指甲、皮肤病变、炎性肠病或未分化脊柱关节病。HLA-B27（+）并非SpA诊断但是，在下列情况下，HLA-B27检测仍具有较大的临床意义：①临床上高度怀疑SpA诊断又缺乏典型X线影象学证据时，HLA-B27（+）结果可显著增加诊断的正确性；②在患者炎性关节病变的儿童中，HLA-B27（+）将提醒医生警惕SpA的可性性；③在腰背疼痛及强直的患者中，且不伴有银屑病及炎性肠病时，HLA-B27（-）有利于除外强直性脊柱炎诊断。 |
血沉增快、C反应蛋白增高、贫血常提示疾病活动，而自身抗体检测多为阴性。 |
| 鉴别诊断：SpA系一组疾病，根据前述的临床特点可以相互鉴别。但在临订表现不典型时，鉴别仍较困难。此外，SpA尚需与非SpA各种累及脊柱、关节的疾病进行鉴别。强直性脊柱炎与类风湿性关节炎鉴别要点见表22-8。此外尚需与致密性骨炎,弥漫性特发性骨肥厚（diffuse idiopaehic skeletal hyperosteosis，DISH）,机械性损伤或退行性下背部疼痛性疾病鉴别致密性骨炎几乎均见于生育后女性，骶髂关节一侧受累，关节间隙不消失，临床症状较轻。DISH多见于中老年人男性多见。多表现为脊柱及周围关节的疼痛和僵硬,便脊柱活动很少受累。本病X线表现严重而临床表现相对较轻。机械性损伤及退行性下背痛多与活动有关,而AS活动后僵痛减轻。 Reiter综合征表现为肢体单关节肿痛时，需与类风关、细菌性关节炎、痛风性关节炎相鉴别。关节滑液检查发现致病菌或尿酸盐结晶分别为细菌性关节炎、痛风性关节炎的特征。银屑病的皮损及甲部病变有助于银屑病关节炎的诊断及鉴别诊断,但也有一些患者，尤其是儿童，关节病变可早于银屑病也损及甲部病变,此时上段时间的临床随访观察显得较为重要。 |
治疗 |
| 药物在不同类型SpA治疗中所起的作用不尽相同，其治疗策略也各异。Reiter综合征、反应性关节炎往往有一定自限性治疗目的在于缓解急性期症状，而AS系一慢性进行性过程,目前尚无根治方法,治疗目的在于缓银症状、修复和改善病变组织；防止脊柱和髋关节的僵直畸形，最大限度保护关节功能,防止残疾；晚期患者则在于减轻疼痛,最大限度改善功能状态降低残废等级。 |
1.一般治疗 |
宣教 应对患者进行疾病知识的宣教,使患者认识疾病的慢性过程及长期治疗的必要性及服药过程中可能出现的不良反应积极配合医生治疗 |
锻炼和休息：除在急性发作期或心肺等重要脏器严重受损时需要休息外，应加强脊柱、关节功能锻炼,多作扩胸运动,以增加肺活量，休息时以睡硬板床为宜。 |
理疗：对于消除局部炎症，减轻疼痛、改善关节活动有益。 |
2.NSAIDs，
nonsteroidal
anti-inflammatory drugs类药物NSAIDs类药物可抑制炎症过程,减轻关节疼痛、肿胀及 晨僵，常用的药物有吲哚美辛、双氯芬酸类、奈普生、舒林酸等，吲哚美辛宜采用缓释制剂，每日1-2mg/kg。
Phenylbutazone疗效肯定，但因期致再生障碍贫血的可能性,仅用于顽固病例中。在NSAIDs类药物选择上,目前倾向于选用选择性或特异
性COS-2抑制剂，以减少该类药物对胃肠道、肾脏的毒副作用。 |
3.糖皮质激素
SpA很少需要全身使用糖皮质激素，但可用于关节腔内注射，急性虹膜睫状体炎时，可滴眼或结膜下注射。发生肌腱附着端炎时，可行局部注射。仅少数疾病严重的患者或严重内脏器官累及时，以及对NSAIDs类药物过敏或不能控制症状者可能需要小剂量糖皮质激素治疗。一般10mg/d以下，个别患者可能需要较大剂量，甚至冲击冶疗。 |
4.改变病情药物
（disease-modifying
anti-rheumatic drugs,DMARDs）对慢性患者或NSAIDs治疗无效者可使用D MARDs。常用制剂为柳氮磺胺吡啶（水杨酰偶氮吡啶Salicylazosulfapridine,
SASP）2-4g/d， 或甲氨蝶呤（MTX）每周 7-15mg，但要在2~6月后方能见效。SASP对于周围关节和附着端炎效果较好，但对脊柱病变疗效不肯定。MTX对许多SpA患者有效，尤其是对兼有皮肤、关节病变的银屑病关节炎患者，但较大剂量、长期使用时易引起肝脏损害，而限制了该药物的使用。上述药物无效时可采用硫唑嘌呤（AZA），每天1-2mg/kg。此外，金制剂、抗疟药、环孢霉素等均有一定的疗效。 |
5.中药
轩公藤多甙用于SLE、类风关已取得很好疗效，亦可用于SpA治疗。常用剂量为20mg，tid，症状改善的改为10mg,tid
维持治疗。应注意该药对性腺、造血系统、肝、肾的毒性作用。 |
6.抗生素
Reiter综合征、反应性关节炎患者可适当采用抗菌药物以消除引起前驱感染的致病菌。 |
7.外科手术治疗
当疾病晚期现现关节畸形、强直、功能障碍，如：脊柱侧变、驼背、颈椎严重受压，髂关节畸形全髂 全膝关节置换、脊柱矫形等，可减轻关节疼痛，增加关节活动度，明显提高患者生活质量。 |
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